何川
1Nature:m6A通（tōng）过YTHDF 1促进（jìn）海马（mǎ）依赖性学习和记忆
N6-甲基腺苷(m6A)是哺乳动物信使RNA上最普遍的内部RNA修饰，通过m6A特异（yì）性结合蛋（dàn）白（bái）调控修饰转录的目的（de）和（hé）功能。在神经系统中（zhōng），m6A数量丰（fēng）富，功能多样（yàng）。在之（zhī）前（qián）的研究（jiū）中人们得知（zhī），m6A标记（jì）不同生理（lǐ）过程（chéng）中（zhōng）协（xié）调降解的（de）mRNAs组，但是，在体内m 6A和mRNA翻译的相关性仍然（rán）是未知的。
本文（wén）中，研究人员发现，通过结合蛋（dàn）白（bái）YTHDF 1，m6A促进成（chéng）年小鼠海马体神经元刺激（jī）反应的转录的蛋（dàn）白翻译，从而促进学习和记忆。敲（qiāo）除Ythdf 1基因的小（xiǎo）鼠（shǔ）显示学习和记忆缺陷以（yǐ）及海马突（tū）触（chù）传递受（shòu）损。YTHDF 1在成年Ythdf 1-敲除小鼠海马体（tǐ）中的再（zài）表达（dá），可（kě）以（yǐ）修复行为和突（tū）触缺陷，而海马（mǎ）体上特异性（xìng）精确敲除（chú）Ythdf 1或METTL 3（其编码了m6A甲基转移酶（méi）复合物中的（de）催化（huà）组分）则重现为海马体（tǐ）缺乏症（zhèng）。海马体上mRNAs的YTHDF 1结合位（wèi）点和m6A 结合位点确定了关键的神经元基因。新生蛋白标记和海马体神经元系绳报告试验（yàn）表（biǎo）明，YTHDF 1以神经元刺激依赖的方式促进蛋白（bái）质合成。总（zǒng）之，YTHDF 1有助于（yú）翻译m6A-甲基化（huà）神经（jīng）元mRNAs对神经元刺激的（de）反应，这（zhè）一过程有助于学（xué）习和记忆。
高（gāo）表达YTHDF1(AAV-YTHDF 1)和对照（zhào）(AAV-对照)的AAV结构示意图。
研究证明，YTHDF 1的缺失损害了海马体突触的基础传递（dì）和LTP。YTHDF 1的存在可以加速新的蛋白质合成，这是突触可塑性和记忆形（xíng）成的长期变化所必需的；Ythdf 1-KO小（xiǎo）鼠，刺激依赖（lài）的（de）蛋白质合成减弱，导致（zhì）突触强化效率较低，达到记（jì）忆形成阈（yù）值（zhí）的可能性较低（dī）。m6A对翻（fān）译（yì）的促进作用（yòng）可（kě）能是通（tōng）过刺激诱导（dǎo），如文中对YTHDF 1的（de）作用，这可（kě）能代表RNA甲基化依赖的翻译调（diào）节（jiē）的一个重（chóng）要方（fāng）面。
原文（wén）链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0666-1
2Cell Research:A dynamic N6-methyladenosinemethylome regulates intrinsic and acquired resistance to tyrosine kinaseinhibitors
白血（xuè）病是一（yī）种侵袭（xí）性恶（è）性肿瘤（liú），通常与激活受（shòu）体酪氨酸激酶（RTKs）突变有关，包括BCR / ABL，KIT和FLT3等（děng）。许多（duō）针（zhēn）对这些突变的酪氨酸（suān）激（jī）酶抑制剂（TKIs）已进入临床，但迅速获得（dé）对（duì）TKIs的抵抗是成功（gōng）治疗白血（xuè）病的主要障（zhàng）碍。最常被引用的机制是获得性药物（wù）抗性突（tū）变，其（qí）损害药（yào）物结合或绕过抑制的RTK信号传导。然（rán）而（ér），这（zhè）不足以揭示药物暴（bào）露后TKI耐药（yào）性（xìng）的出现相对迅速的情（qíng）况。在“药物假期”之后，抗（kàng）性表型是可逆的。许（xǔ）多（duō）具有抗性的患者也仅（jǐn）表达天然激酶（例如，BCR / ABL）或已经激活（huó）平行（háng）途径，涉（shè）及癌基因的过度简化（例如，BCL-2，BCL-6，AXL和（hé）MET）。
事实上，最近（jìn）的研（yán）究结果已经（jīng）将获得性TKI耐药（yào）性与（yǔ）肿瘤内的细胞异质性和（hé）表观基因组构型的动态（tài）变（biàn）异联系起来（lái）。据推测（cè），异质性肿（zhǒng）瘤细胞群中（zhōng）不同的表观遗传（chuán）模式可以在细胞命（mìng）运决定基因的表达中产生多样性。通过药物选择可以（yǐ）迅（xùn）速发展。然而，TKI抗性（xìng）中（zhōng）关（guān）键表观遗传事件的描述（shù）远未完成（chéng）。
N6-甲（jiǎ）基（jī）腺（xiàn）苷（m6A）是哺（bǔ）乳动物（wù）mRNA最常（cháng）见的上皮转（zhuǎn）录组修饰（shì）.14,15,16它由甲基（jī）转移酶复合物（如（rú）METTL3-METTL14）安装，可被去甲基化酶清（qīng）除（chú）（如FTO和ALKBH5）。虽然（rán）任何（hé）特定m6A残（cán）基的确切作（zuò）用尚不清（qīng）楚，但21个丰富的证（zhèng）据支持m6A甲基（jī）化，一般来说，严格调（diào）节mRNA稳定性，剪接和（hé）/或蛋白质翻译（yì），从而（ér）影响基因表达。一致地，沉默m6A甲（jiǎ）基转移（yí）酶（例如，IME4，METTL3的酵母直向同源物（wù））或FTO的敲（qiāo）低改（gǎi）变m6A丰（fēng）度，重（chóng）新（xīn）建模基因表达（dá）谱和/或转录物的可变剪接（jiē）模式（shì）。
尽管（guǎn）最（zuì）近关于角色的（de）工作m6A在各种生物（wù）学过程中的作用，m6A甲基化（huà）是（shì）否以及如何调节（jiē）TKI选择下（xià）的细胞命运决（jué）定仍然未知。我们（men）假设，暴露于TKI后，m6A甲基（jī）化（huà）的可逆性质使得携带m6A位点（diǎn）的（de）一组增殖（zhí）/抗凋亡癌基因上调，从而（ér）帮助（zhù）细胞亚群逃避TKI介导的杀伤。为了测试这（zhè）一点，我们模拟并表征了不同白血病模型中的TKI抗性，并直接（jiē）在（zài）白血病细胞的转录组（zǔ）中定位（wèi）m6A。我们的研究结果表明，内在和诱导型（xíng）FTO-m6A轴（zhóu）作为表征白（bái）血病细胞异质性的新标记（jì），以（yǐ）及白血病细胞（bāo）产生TKI抗（kàng）性表型的广（guǎng）泛（fàn）防御机制（zhì）。我们的发现确定了针对FTO-m6A轴（zhóu）预防/根除（chú）获得性TKI耐（nài）药性（xìng）的可行（háng）性。
研究人员的研（yán）究结果显示在（zài）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治（zhì）疗期间开发抗性表（biǎo）型取决于白血（xuè）病细胞中FTO过表达导（dǎo）致的（de）m6A减少。这（zhè）种失调的FTO-m6A轴预先存在于幼稚细（xì）胞（bāo）群（qún）中，这些细胞群（qún）具有遗（yí）传同质性，并且响（xiǎng）应TKI处理是（shì）可诱导/可逆（nì）的。具有mRNAm6A低甲基（jī）化和FTO上调的细胞在（zài）小（xiǎo）鼠中表（biǎo）现出（chū）更高的TKI耐受性和更高的生（shēng）长速率。通（tōng）过FTO失活的m6A甲基化（huà）的遗传或药（yào）理学恢复使得对TKI敏感的（de）抗性（xìng）细（xì）胞。
从机（jī）制上讲，FTO依赖性（xìng）m6A去甲基化增强（qiáng）了携带m6A的（de）增殖/存活转（zhuǎn）录物的mRNA稳（wěn）定性，并随后（hòu）导致蛋白（bái）质合成增加。我们的（de）研（yán）究结果确定了（le）m6A甲基化（huà）在调节细（xì）胞命（mìng）运（yùn）决定中的新功能，并证（zhèng）明动态m6A甲基化组是可逆TKI耐受状（zhuàng）态的额外表观遗（yí）传驱动因子，为癌症中的耐药性提供了机制典型范例。
3Cell:m6A可以控（kòng）制哺乳动物的皮质神经元的发生
由Mett13 / Mett14甲基转（zhuǎn）移酶复（fù）合（hé）物（wù）催化产生的N6-甲基腺（xiàn）苷（m6A）是最普遍的mRNA内部修（xiū）饰。 m6A是（shì）否调节哺（bǔ）乳动物的大脑（nǎo）发育是未知（zhī）的。在（zài）这里，我们显（xiǎn）示胚胎小鼠（shǔ）脑（nǎo）中Mettl14敲除（chú）下（xià），m6A缺失，延长了神经胶质细胞的细胞周期，并将（jiāng）皮质神经发生延伸到出生（shēng）后阶段；通过（guò）Mettl3敲除（chú），也得到了类似的现（xiàn）象。胚胎小鼠皮层的m6A测序显示（shì），m6A主要富集在转（zhuǎn）录因（yīn）子，神经发（fā）生，细胞（bāo）周期和神经元（yuán）分（fèn）化的mRNA中（zhōng），m6A标记促进其衰老。进（jìn）一步的分（fèn）析（xī）发现皮质神经干细（xì）胞中（zhōng）以前未被认可的转录模式中，m6A信（xìn）号也（yě）调节前脑组织中的人皮质神经发生（shēng）。小鼠与人类皮质（zhì）神经发（fā）生之间的m6A-mRNA全基因组的（de）比较，揭示了人特异性m6A标（biāo）记的转录本与脑障碍（ài）风（fēng）险基因相关。
亮点
m 6 A缺失，导致皮（pí）质神经原（yuán）始细胞的细胞周期延长；
经过比较（jiào）小鼠及（jí）人类的m 6 A图谱，呈现出（chū）保（bǎo）守及独特性；
m 6 A促进标记的神经发生相关（guān）的（de）转录（lù）本被延迟（chí）降解；
转录本的提前印（yìn）记对于神经（jīng）元（yuán）的（de）发生是必需的。
4Molecular Cell :FTO在细胞核和细胞质中介（jiè）导的差异（yì）m6A，m6Am和（hé）m1A去甲基化
已经提出脂肪量和肥胖相关蛋白（FTO）通过全基因组（zǔ）关联研究（GWAS）与人类肥胖相关（guān）联。已显示FTO的遗传变异与食物（wù）摄入增加有关，而FTO中（zhōng）的（de）功（gōng）能丧失突（tū）变（biàn）导致严重的生长迟缓和CNS缺陷。
由于这些有趣的（de）表（biǎo）型，已（yǐ）经广（guǎng）泛致力于鉴（jiàn）定底物（wù）和理（lǐ）解FTO的生物（wù）学功能。FTO被鉴定为第一种RNA去甲基化酶，其在（zài）体外和细胞中（zhōng）催化mRNA中N6-甲基腺苷（gān）（m6A）甲基化的（de）逆转。 m6A是（shì）哺乳（rǔ）动物mRNA中最（zuì）丰富（fù）的（de）内部修饰（shì）。已知m6Am的m6A部分（fèn）是（shì）FTO的体外底物，最近的（de）研究表明m6Am通过阻止DCP2介（jiè）导的脱帽和microRNA介导（dǎo）的（de）mRNA降解来稳定mRNA。然而，FTO去（qù）除m6Am的功能相关性尚未得（dé）到充分探（tàn）索。
在该项研（yán）究组中（zhōng），何川研（yán）究组证实FTO可以从纯化的多腺苷酸化RNA中有（yǒu）效地（dì）去甲基化m6A和m6Am。何川研究组发现（xiàn）细胞核和细胞质中（zhōng）的FTO定（dìng）位在细（xì）胞类型之间变化，并且FTO在细胞核和（hé）细胞（bāo）质中具有（yǒu）不同的底（dǐ）物库。何川（chuān）研究组进一步鉴定了（le）FTO的其他RNA底物，包括tRNA中的（de）N1-甲基（jī）腺苷（m1A），U6 RNA中的m6A，以及（jí）小核RNA（snRNA）中的内部和帽（mào）m6Am。该研（yán）究提供了迄今（jīn）为止FTO介导的RNA去甲基化的最全面（miàn）的景观。它（tā）揭示了由FTO介导的（de）核（hé）与细胞质（zhì）去甲（jiǎ）基化所赋予的先前（qián）未被认可的（de）空间调节，其对靶RNA发挥不同的作用。
5Nature cell biology:m6A mRNA甲基化是子宫内膜癌的致癌机制
N6-甲基腺苷（m6A）是人类最普遍的信（xìn）使（shǐ）RNA修饰形式。这种（zhǒng）修改是可逆的，其生物学效应主要是通过“写入”、“橡皮”和“读取”蛋白来介导的。所谓的（de）“写入”复合物，核心部分为METTL3–METTL14 m6A甲（jiǎ）基转移酶（méi），还包括其他调控因子亚单元，作用（yòng）是催化m6mRNA甲基化（huà）。至少有两种（zhǒng）橡皮擦酶FTO和ALKBH 5介导了（le）甲基化的逆反（fǎn）应。m6甲基化（huà）的转（zhuǎn）录被读取器蛋（dàn）白质锁识别，该（gāi）蛋（dàn）白可以调（diào）节mRNA前处理、翻译和退化。在哺乳动物中，m6A依赖的（de）mRNA调节是必（bì）不可少的（de）。m6A甲基化的缺陷影响很（hěn）多的生（shēng）物过程。特别的是，m6A mRNA甲基（jī）化通过影响细胞分化（huà）过程中mRNA的转（zhuǎn）换而调节干细（xì）胞的自我更新和（hé）分化，并在（zài）胚胎发育过程中对转录组的转换（huàn）起重要作用。与（yǔ）这些作（zuò）用一致（zhì），m6A mRNA甲基化是一种影响多种癌症发生（shēng）和发展的途径。
m6mRNA甲基化对干细胞和癌细胞生长和增殖（zhí）有着（zhe）重要影响。不过，m6A甲基化如何（hé）影响细胞生长（zhǎng），哪些基础途径和（hé）机制介导这些变化仍未（wèi）完全（quán）阐明。本文研究子（zǐ）宫内膜癌中的这个（gè）问（wèn）题，其中（zhōng）测（cè）序研究发（fā）现了m6A甲基转移酶亚基METTL 14的频繁突变。研究人员（yuán）发现与对应（yīng）的正常子（zǐ）宫（gōng）内膜相比（bǐ），约有70%的（de）子宫内膜（mó）肿（zhǒng）瘤细胞中m6A甲基化有减少的（de）趋势（shì）。这些减少（shǎo）的m6A甲基化可（kě）能是（shì）由METTL 14的突变或（huò）降低METTL 3甲基转移酶的表达。通过METTL 14突变或METTL 3下调，降（jiàng）低m6A mRNA在子宫内膜癌细胞中的水平，可促进（jìn）体外和活（huó）体细胞增殖和致瘤性。子宫内膜癌患者肿瘤（liú）和细胞系的（de）m6A -seq特（tè）征（zhēng）显示m6A mRNA甲基化可以（yǐ）通过改变影响AKT信（xìn）号通路（lù）的关键酶的表达（dá）来（lái）促进细胞增殖。抑制AKT活化可（kě）以（yǐ）逆转m6A甲基化减少引起的增殖（zhí）增（zēng）加。这些结果共同（tóng）表明了（le）m6A mRNA甲基化为（wéi）子宫（gōng）内膜癌的致（zhì）癌（ái）机制，m6A甲基化可以（yǐ）作为AKT信号调节因子。
正（zhèng）常（cháng）子宫内膜（左）和子宫（gōng）内膜癌（右）
这些发现可能适用于子（zǐ）宫内膜癌以外由AKT信号增（zēng）强所导致的（de）其他癌症。其（qí）他类（lèi）型可以通过AKT激活的肿瘤可以利用异常的RNA甲基化来获得生存和（hé）生长优势。事实（shí）上，也有其他研究观察到（dào）干细胞和癌细（xì）胞（bāo）的（de）增殖随（suí）着（zhe）m6A甲基化的减少而增（zēng）加。当这篇论文被审查时（shí），据报（bào）道，m6A甲基化会影响AML中AKT的活（huó）性，以及肾细胞癌30T细胞分化（huà）。虽（suī）然本文（wén）的（de）结果表明（míng）m6A甲基（jī）化促进子（zǐ）宫内膜肿瘤（liú）发生，其（qí）他癌症也与METTL 3高表（biǎo）达和m6A甲基（jī）化增（zēng）加有关，也可能涉及不同的（de）机制。然而，我们（men）的结果表明，通过m6A甲基化调节AKT的活（huó）性，可能是一种影响一系（xì）列其他生（shēng）物过程的一般生长（zhǎng）控制机制，这将是未来探索的一个新（xīn）方向。
6Molecular Cell:Zc3h13调节核RNA m6A甲基化和（hé）小鼠胚胎干细胞（bāo）自（zì）我更新（xīn）
基因表达调控是生命活动的核心事件之一。RNA化学修饰是（shì）基因表达（dá）调控的（de）重要手（shǒu）段。RNA m6A修饰广泛存在于病毒、细菌、单细胞生物（wù）和酵（jiào）母等多个（gè）物种中，是真核（hé）生物mRNA上发生（shēng）最为广泛的内部化学修饰。
Zc3h13与WTAP，Virilizer和Hakai互作
RNA m6A修饰参（cān）与调节mRNA稳定性、剪接（jiē）加工、转运以及翻译等一系列（liè）mRNA加工代谢过（guò）程，对mRNA的命运决定发（fā）挥（huī）重要作用（yòng）。越来越多（duō）的科学证（zhèng）据（jù）显示mRNA m6A修饰（shì）在（zài）细胞分（fèn）化、生物个体（tǐ）发育及（jí）癌症疾病发生等一（yī）系列（liè）生命过（guò）程中具有重要作用，成为近年（nián）来表（biǎo）观转录组（zǔ）学的（de）研究（jiū）热点之一。
Zc3h13调节mESCs中的mRNA m6A
哺乳动物细胞中约（yuē）25%的mRNA有m6A修饰，围绕该修饰的甲基转移酶（méi）复合物、去甲（jiǎ）基转（zhuǎn）移酶和（hé）识别蛋白的研究（jiū）较多（duō），但是参与该修饰的调控蛋白以及该修（xiū）饰的位点（diǎn）特异（yì）性调控机制依然不（bú）完全清楚。在该论文中，研究者报（bào）道了Zc3h13是（shì）一个调控RNA m6A修饰的新成员。研究发现，在小（xiǎo）鼠（shǔ）胚胎干（gàn）细（xì）胞（bāo）中抑制（zhì）Zc3h13表达导致mRNA m6A水平显著降低，且这（zhè）些下降的m6A主要发生在mRNA的3’端非编（biān）码区（qū）域。
Zc3h13控制WTAP，Virilizer和Hakai的核定（dìng）位
此前（qián），有（yǒu）报道显示Zc3h13存在于一个进化（huà）上保守的复合物Zc3h13-WTAP-Virilizer-Hakai之中。研究者在（zài）探讨Zc3h13对m6A调控的分子机制研究中（zhōng）发（fā）现Zc3h13对m6A的调节（jiē）是通过控制复合物成员WTAP/Virilizer/Hakai的细胞定位而发生作用的。抑制Zc3h13表达导致复合物成员WTAP、Virilizer及Hakai蛋白发生由细胞核向细（xì）胞质的转移，同（tóng）时伴随甲基转（zhuǎn）移酶Mettl3和Mettl14蛋白核内组分的减少，从（cóng）而（ér）抑制m6A的形成。
Zc3h13丧失损害mESC自我更新
有意（yì）思的是，在细（xì）胞中敲低WTAP、Virilizer和Hakai，Zc3h13的（de）核内定位并不受影（yǐng）响，这提示了Zc3h13在该复（fù）合物的细胞（bāo）定位中（zhōng）具有独特的作（zuò）用；同时，也为揭示m6A 修饰（shì）的特异调控机制提供（gòng）了线索。此外（wài），研（yán）究者还发现敲低Zc3h13会损害小鼠胚胎干细胞的自（zì）我（wǒ）更新潜能并（bìng）促进细（xì）胞的分（fèn）化（huà），为m6A途（tú）径调节小鼠胚胎干细胞的多（duō）潜（qián）能性（xìng）提供了进一步的（de）证据和线索。
文章（zhāng）模型
复旦（dàn）大学刁建波副研究（jiū）员、施（shī）扬教（jiāo）授、石雨江教（jiāo）授和芝加哥大学何川教授（shòu）为论文（wén）的（de）共同（tóng）通讯作者。复旦大学生物医学研究院博士研究生温菁、吕瑞途和博士后马红辉为论（lùn）文的共同第（dì）一作者。
7Cell Research:5-羟甲（jiǎ）基胞嘧啶在循环无细胞DNA中的特征是（shì）人类癌症的诊断生（shēng）物标（biāo）志物
DNA修饰（shì）如5-甲基（jī）胞嘧啶（5mC）和5-羟（qiǎng）甲基胞嘧啶（5hmC）是已（yǐ）知影响（xiǎng）哺乳动（dòng）物基因表达的表（biǎo）观遗传学标记。鉴（jiàn）于它们（men）在人类基因组中的广泛分布特性，与基（jī）因表达密切相关和高度（dù）的化学稳定性，这些DNA表观遗传标记可以（yǐ）作为癌症诊断（duàn）的理（lǐ）想生（shēng）物标志物（wù）。利用高度（dù）敏感和选择（zé）性的（de）化学（xué）标记技术，何川等人在这里收集了最近诊断患有结直（zhí）肠癌，胃癌，胰腺癌，肝癌或甲状腺癌的患者和来自90个（gè）健康个体的正（zhèng）常组织样（yàng）品，进行对循环无细（xì）胞（bāo）DNA（cfDNA）5hmC分析（xī）。
去（qù）甲（jiǎ）基化过（guò）程
发现5hmC主要分布在转录（lù）活性区（qū）域，与开放的染色（sè）质和活（huó）性组蛋白修饰相（xiàng）一致。在cfDNA中鉴定出（chū）可（kě）靠的（de）癌症相关的5hmC标签，这是特定癌症类（lèi）型的特（tè）征。基于（yú）5hmC的循环cfDNA生物标（biāo）志物对结肠（cháng）直肠癌和胃癌具有高度预测（cè）性，优于（yú）常规生物（wù）标志物（wù），与来自（zì）组织活（huó）检的5hmC生物标志物相当（dāng）。因此，这种新的策（cè）略可（kě）以导致从血（xuè）液样本的分析中发展有效的，微创的癌症（zhèng）诊断和预后方法。
癌（ái）细（xì）胞释放DNA到血（xuè）液
胞嘧啶甲基化（形成5-甲基胞嘧啶（dìng），5mC）是影响（xiǎng）基（jī）因表达的公认的表观遗传学修饰【1,2】。 DNA的5mC重构在哺乳动物发育和细胞分化（huà）以及癌症（zhèng）发（fā）生，进展和治（zhì）疗反应（yīng）过程中广泛使用【3,4】。哺乳（rǔ）动物基因组中（zhōng）的活（huó）性去甲（jiǎ）基化是由将5mC修（xiū）饰氧化为5-羟甲基胞嘧啶（dìng）（5hmC）【5,6】，以及进（jìn）一步转化为5-甲（jiǎ）酰（xiān）基胞嘧啶（dìng）（5fC）和5-羧基（jī）胞嘧啶（5caC）的TET家族的双加氧酶完成（chéng）【7,8,9】。 “中间”5hmC不仅标（biāo）志着活跃的去甲基化，而且还是一个相对稳定（dìng）的DNA标记，具（jù）有不（bú）同（tóng）的表观遗传角色【2,10-15】。 5hmC在各种哺乳动物（wù）细胞和（hé）组织中最近的全基因（yīn）组测序图谱支持其作为（wéi）基因表达的标记的作用【16-21】;它在增强（qiáng）子，gene body和启动（dòng）子（zǐ）富集，5hmC的变化与基因表达水平的变（biàn）化相关【22,23】。
高通量测序
来自循环血液中不（bú）同（tóng）组织的无细胞（bāo）DNA（cfDNA）的发现对（duì）临（lín）床具（jù）有革命性的潜在应用【24】。基（jī）于液（yè）体活检的生物标志物和检（jiǎn）测（cè）工具与现（xiàn）有的（de）诊断和预后方法相（xiàng）比具有（yǒu）显著的优势，包括微（wēi）创。因此，他们具有成本效益的潜力，可以促进（jìn）更高的（de）患（huàn）者依从性（xìng）和临床便利性，从而实现动态监测【25】。
人类癌（ái）症的（de）cfDNA中，检测（cè）5hmC的生物标志（zhì）物
肿瘤相关的cfDNA体细胞突（tū）变已经显（xiǎn）示（shì）与肿瘤组织共享，尽管低的（de）突（tū）变频率（lǜ）和缺乏来源（yuán）组织（zhī）的信息阻（zǔ）碍了（le）检测的敏感（gǎn）性。 5mC和5hmC来自液体活（huó）组织检查（chá）的cfDNA可以（yǐ）作为平行或更有价（jià）值（zhí）的生物标志（zhì）物（wù），用于人（rén）类（lèi）疾病的非侵入性诊断和预后，因为它们概括（kuò）了相关细胞状态中的（de）基因表（biǎo）达变化。如果可以灵敏地（dì）检测这些胞嘧啶（dìng）修饰模式（shì），则可（kě）以（yǐ）鉴定（dìng）疾病特（tè）异性生物（wù）标志物，用于早期的（de）肿瘤检测，诊断和预后。
5hmC在癌细胞的差异化富集（jí）
高通量（liàng）测序（xù）是检（jiǎn）测全基因组胞（bāo）嘧啶修饰模式的理想平台（tái）。全基因组亚硫酸氢盐测序或替代（dài）方（fāng）法已应用于生物标志物研究【26-28】。组织和癌症（zhèng）特异性甲（jiǎ）基化位点在（zài）跟踪来自循环血的（de）来（lái）源组织中（zhōng），表现出有希（xī）望的潜力。然而，5mC主（zhǔ）要作为人（rén）类基因组中高（gāo）背（bèi）景水平的抑制性标记，并且其用亚（yà）硫酸氢盐处（chù）理的测序（xù）一（yī）直受到广泛的DNA降解。利用羟甲基的存在（zài），选择性（xìng）化学标（biāo）记（jì）可应用于使用低水平的DNA以高灵敏度检测5hmC。在这里，何川等研究（jiū）组建立了5hmC临床诊（zhěn）断技术，用（yòng）于cfDNA 5hmC分析（xī）。显示显（xiǎn）示cfDNA的（de）5hmC差异富（fù）集（jí），是实体（tǐ）瘤的（de）优秀标记。
胰腺癌5hmC分布状（zhuàng）况
癌症cfDNA的动态在很大程度（dù）上还不清楚。在简化的模型情况下，肿瘤组织（zhī）的（de）gDNA被释（shì）放到血浆中并（bìng）且（qiě）经历降（jiàng）解，达到与来自正常健康组（zǔ）织的背景（jǐng）cfDNA类似（sì）的平衡。基因座（zuò）特异（yì）性（xìng）5hmC修饰似乎是5hmC水平（píng）的主要决定（dìng）因素，具有（yǒu）组织特异性，然（rán）后癌症状态增加额外的变化层。这些（xiē）组织（zhī），以及在较小的（de）程度上肿瘤组（zǔ）织释（shì）放的DNA中的癌症特异性信号，略微改变背景血浆cfDNA的5hmC修（xiū）饰谱。从（cóng）肿（zhǒng）瘤组织中释放的（de）cfDNA越多，转移越大，给区分肿瘤来源（yuán）的（de）生物学和临床变化（huà）提供了更大的能力。因此，整（zhěng）合来自不（bú）同组织类（lèi）型（xíng）的gDNA的5hmC概（gài）况，以（yǐ）实现对癌症（zhèng）生物标志物的疾（jí）病（bìng）特异性的（de）未来评（píng）估（gū），将是至关重（chóng）要的。
胃癌中5hmC分布状况
此外，实体瘤（liú）由癌（ái）干（gàn）细胞和癌细胞组成，在由（yóu）白细胞，间充质细胞和细胞外基质（zhì）构成（chéng）的微环境中。肿瘤进展（zhǎn）启动了以缺氧和血管（guǎn）形成为特征的局（jú）部（bù）环（huán）境的变化梯度（dù）。在生长的肿瘤及其（qí）周围的细胞内，可能存在广（guǎng）泛的（de）变异性，使得（dé）某（mǒu）些（xiē）类型的细胞倾向（xiàng）于凋亡并（bìng）将DNA释放到循环中。
血浆cfDNA中（zhōng）观察到癌症（zhèng）相关5hmC变化的起源（yuán）
何川等研究组预计在血浆（jiāng）cfDNA中观察（chá）到（dào）的5hmC的癌症相关变化是由肿（zhǒng）瘤组织内或周围的不同组细胞（bāo）贡献（xiàn）的。肿瘤相关组织（zhī）的单细胞或细胞（bāo）类（lèi）型特异性（xìng）5hmC分析和使用适当（dāng）的细（xì）胞类型标记（jì）物，将揭示这（zhè）些修饰的细胞特异（yì）性的程度和分布，并（bìng）进一步阐明有助于在血浆（jiāng）cfDNA中观察到（dào）癌症相关的5hmC变化。这是这个学科所要（yào）达到的意图，同时也是未来的发展（zhǎn）方向。
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